近日，国际知名期刊《BMC Medicine》在线发表了我所监管科学最新研究成果：“Strength of clinical evidence supporting the United States Food and Drug Administration Accelerated Approvals from 2015 to 2022”。该研究基于美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）的公开数据库，深入分析了2015年至2022年美国FDA加速批准所依据的临床证据强度及其变化趋势。
加速批准（Accelerated approval）是美国FDA用于加快药物上市审评审批的政策路径之一。与其他加速路径政策不同之处在于，该政策允许药品在未获得确证性证据的情况下，基于有理由认为可能（reasonably likely）预测临床获益的证据，提前获批上市。有资料表明，这一加速路径近年来应用越来越多。然而，对此路径的质疑也纷沓而至。这些质疑主要集中在用于支持加速批准的临床证据强度和上市后确证性试验的监管上，且大多基于个别案例或见于新闻报道，少有基于试验设计等方法学角度对临床试验所提供证据强度的分析，尤其缺乏2015年以后的研究。本研究基于FDA公开的审评审批文件及Drugs @ FDA等数据库，对支持加速审批的临床试验特征进行了定量描述，并分析了这些特征随时间的变化趋势。
研究主要发现：
整体上，2015年至2022年间，美国FDA加速批准所依据的临床证据强度不高。上市前关键研究77%为单臂试验，22%为I期试验，总样本量中位数为92。在对上市后确证性研究的要求方面，FDA仅要求其中61%使用随机对照试验，仅要求25%使用临床终点。
时间上，2015至2020年间，美国FDA加速批准所依据的临床证据强度出现了显著下降，但2021-22年有所回升。上市前关键研究中单臂试验的比例从2015-16年的55%增加到2019-20年的91%，然后下降到2021-22年的69%；样本量中位数从2015-16年的106下降到2019-20年的59，又上升到2021-22年的106。在对上市后确证性试验的要求方面，FDA要求做随机对照试验的比例从2015-16年的75%下降到2019-20年的42%，然后2021-22年反弹回到75%；FDA要求使用替代终点的研究从2015-16年的50%一路持续增加到2021-22年的72%。在调整了药物类别、申请类型、是否为创新药、孤儿药和肿瘤/非肿瘤适应症后得到相似结果。
研究讨论部分回顾了美国在2015年至2022年期间政局和政策的变化，认为本研究观察到的临床证据强度变化与此有关。研究说明，即使在加速批准政策及标准没有改变的情况下，监管实践仍然可能因宏观监管政策的‘松’或‘紧’而不同。
研究团队建议，应采取措施进一步提高经加速批准路径批准上市药品的临床证据强度，包括：1）应要求上市后确证性研究使用临床终点或经过验证的替代终点；2）如果临床前关键研究不得不采取单臂试验，那么效应值应大于30%，除非有其他令人信服的理由。并且相应的上市后确证性研究应采取随机对照设计；3）应采取措施让医护人员和患者可以清楚地区分某一药物是经加速批准路径还是经标准路径批准上市。如在经加速批准上市药品的包装上标示“临床效果及安全性尚未确认”的字样，从而确保上市后确证性研究能够按要求及时完成。
本研究为FDA等药品监管机构提供了最新的科学研究数据，有助于监管机构更好地认识加速批准政策的优点和缺点，改进和优化这一重要监管路径政策，保障广大患者能够既快又好地获得真正有效安全的药物。
【作者简介】
张晓方，监管科学博士。论文第一作者。
现任北京大学临床医学高等研究院临床研究所教育培训部主任，北京大学亚太经合组织监管科学卓越中心办公室主任。 2009年加入北京大学临床研究所，积累了丰富的开展国际高标准临床研究与监管科学教育培训项目经验。2013年参与创建我国第一个 “临床研究（方法）学”二级学科，并获批硕士和博士学位授权点。2015年，在北京大学与国家食品药品监督管理总局支持下，北京大学亚太经合组织监管科学卓越中心试点项目获得批准，她兼任该中心办公室主任，致力于药品与器械监管科学能力建设、政策研究及国际交流合作，搭建国内外学界、政界和工业界交流的学术平台，研究成果发表在BMC Medicine、中国新药杂志、中国食品药品监管等期刊上。
武阳丰，临床研究方法学教授，博士生导师。论文通讯作者。
现任北京大学临床医学高等研究院副院长、北京大学临床研究所常务副所长。享受国务院政府特殊津贴专家，入选国家级“新世纪百千万人才工程”。先后主持国家科技攻关计划、科技支撑计划、重点研发计划、国家自然科学基金、美国NIH科学基金、澳大利亚NHMRC科学基金、英国MRC科学基金等数十项科研课题。曾担任WHO心血管病预防、控制与研究合作中心主任，中国乔治健康研究所所长、悉尼大学医学院荣誉教授。曾主持开发了中国首个心血管病发病风险预测模型，主持制定了《基层高血压防治实用规范》和《中国低钠盐推广应用指南》，并参与心血管病领域多个防治指南的起草和制定。有设计和实施大规模、多中心随机对照试验及大型真实世界研究的丰富经验。2013年，牵头申请中国第一个“临床研究（方法）学”二级学科，并获批教育部硕士和博士学位授权点。他在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature Medicine等国内外期刊发表论文440余篇，主编和参编中英文专著21部。“生涯影响力”和“年度影响力”均入选全球2%顶尖科学家榜单。目前兼任中华预防医学会健康风险评估与控制专业委员会主任委员、北京市研究者发起的临床研究规范化管理专家委员会主任委员、北京大学APEC监管科学卓越中心主任等职。
论文链接：
https://link.springer.com/article/10.1186/s12916-024-03800-6?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20241218&utm_content=10.1186%2Fs12916-024-03800-6
