北京大学临床研究所生物统计团队助力科技抗疫，成果丰硕

新冠肺炎疫情发生以来，北京大学临床研究所生物统计团队，奋战在抗疫科研攻关一线，为打赢疫情防控阻击战提供科技支撑。目前，由该团队参与或主导的研究中，已有6篇论文发表在《新英格兰杂志》、《柳叶刀》、《JAMA》等刊物上，成果丰硕。

在副所长姚晨教授的领导下，生物统计部副主任阎小妍博士、统计师于永沛博士、高灵灵和学生团队董冲亚、王斌等人，在多个抗击新冠病毒的临床研究中，提供了统计分析、数据监察等技术支持，调查和分析了现有COVID-19临床研究的现状，提出了改进建议。
3月18日，《新英格兰杂志》在线发表“洛匹那韦-利托那韦治疗重症COVID-19患者临床试验”文章。作者之一董冲亚博士，以外部统计师的身份，参与讨论和制定该研究的统计分析计划，并共同完成了文章的分析和发表。

该研究由中国工程院副院长王辰院士、中日友好医院呼吸与危重症医学科主任曹彬教授牵头，这是新冠疫情爆发以来，全世界范围内开展的第一个探索新冠病毒治疗手段的随机对照临床试验，为新冠病毒肺炎的抗病毒治疗以及后续临床试验的研究设计提供了宝贵经验。
4月29日，《柳叶刀》杂志发表了瑞德西韦的全球首项随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果：与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦显著加快住院新冠肺炎患者的病情恢复或降低病死率。

该试验由中国医学科学院王辰教授和中日友好医院曹彬教授主持，在湖北省武汉市进行，共有10家医院参加，被业界认为是“设计最为严谨科学、执行的标准也最为严格”的试验。

姚晨教授，是此次试验的国际数据安全监查委员会（DSMB）成员之一，他与来自国外的3名专家和国内的1名专家共同组成了本研究的DSMB专家团队，并带领临床所生物统计团队组成的支持团队，共同参与试验，以监查研究的科学性、保护受试者的权益。（引自：知识分子，《姚晨教授“人民的希望”跌落神坛，竟因中国的临床试验》）
 
阎小妍博士作为DSMB的独立统计师，全程参与了本次试验的DSMB工作，她表示：“参与这样一项举世瞩目的临床试验，可以说是我从业十几年来压力最大的一次。当时正是疫情最为危急的时刻，整个社会对这个药物都有着极大的期待。作为独立统计师，我可能是全世界第一个知道药物结果的人。正因为如此，我们才越发感到责任重大。时间紧、责任重，但是科学和规范始终是我们的原则。”

DSMB的准则就是要保护受试者的权利，维护整个试验的完整性和科学性。近年来，临床所生物统计团队在DSMB领域积累了丰富的经验。“这次我们团队经受住了考验，克服了种种困难，完成的非常出色。同时，我们也看到了国内临床研究工作者的前瞻性、科学性和严谨性，研究者团队王辰院士和曹彬教授都令我们非常敬佩。”阎小妍说。

作为学术助理的高灵灵和赖俊凯表示：“项目组中有来自4个国家的5名全球顶级专家。在沟通会议相关文档，包括签署章程、顾问协议、DSMB建议书的时候，几位专家都反应迅速、极为配合，整个团队运作高效。”

项目组每周都会在北京时间晚9点组织线上会议。高灵灵和赖俊凯在会议前，要紧锣密鼓的准备会议相关材料，确定日程，通知专家，而在会议后更是要在12小时内，通宵达旦的整理会议纪要，撰写DSMB初稿供委员们讨论决策。其所承受的压力和工作量之大可想而知。

经过此次DSMB的工作，更加丰富了生物统计团队在此领域的实操经验，增加了多团队，多国家合作的能力。
 
由美国罗格斯大学公共卫生学院施维中教授和北京大学临床研究所姚晨教授联合撰写的有关「大流行危机期间瑞德西韦治疗COVID-19患者的中国临床试验数据监测」论文，在药物信息学会（DIA）旗下的「Therapeutic Innovation & Regulatory Science」杂志上全文发表。

文章以文献記录的方式回顾了关于数据与安全监查委员会（Data and Safety Monitoring Board，DSMB）对关键数据的监查过程，这些过程包括如何在紧急情况下基于对数据及分析的洞察力从统计角度及时对主要数据进行频繁监查并向申办方和研究者提出建议（引自，呼吸界，《大流行危机期间瑞德西韦治疗COVID-19患者的中国临床试验数据监查》）。
2020年6月3日，首个“恢复期血浆治疗COVID-19导致的重症及危重症肺炎随机对照试验结果”在《JAMA》发表。
“恢复期血浆治疗COVID-19导致的重症及危重症肺炎随机对照试验（Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients with Severe and Life-Threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial）”由中国医学科学院输血研究所发起，共20余家研究单位参与，北京大学临床研究所生物统计团队承担了该项目的统计分析工作。

该研究的设计和实施阶段均在武汉疫情爆发期间，研究执行难度大。而在统计分析和审稿阶段，也同样面临各种挑战。该研究中，受试者的中心分布较为分散，导致中心效应的处理存在困难，且有可能违背比例风险假设。同时，由于疫情期间，研究观察期有限，因此受试者删失比例较高。

在生物统计团队的积极参与下，上述问题均得到科学的解决：采用混合效应比例风险模型，将研究中心作为随机效应纳入统计模型；采用时间依赖性协变量方法，对比例风险假设进行检验；采用限制性平均生存时间（RMST）方法，进行敏感性分析。

于永沛博士的工作为该研究的顺利发表提供了重要的保障，生物统计团队的专业水平和敬业精神也得到了研究者的认可。
4月10日，《中国循证医学杂志》在线发表“新型冠状病毒肺炎（COVID-19）临床研究的启示与国家临床试验网络构想”。在此项研究中，姚晨教授团队，对在中国临床试验注册中心（www.chictr.org.cn）和美国临床试验注册网站（www.clinicaltrials.gov）两个平台上注册的COVID-19临床研究的现状进行了调查和分析。

该研究对新冠疫情爆发以来，在COVID-19临床研究注册数量剧增却质量堪忧的现状，提出了一个重要解决策略。该研究通过提出“构建中国国家临床试验网络”的设想，为后续提高国家临床试验的总体质量和效率，提供了宝贵经验。
5月19日，《Current Medical Research and Opinion》在线发表“缺乏统一研究项目框架的影响：对COVID-19临床试验注册的调查研究”一文。姚晨教授团队，对在中国临床试验注册中心（www.chictr.org.cn）和美国临床试验注册网站（www.clinicaltrials.gov）两个平台上注册的COVID-19临床研究的现状，进行了调查和分析。

该研究对相关临床研究设计中暴露的主要问题进行了详细的分析，并从研究设计框架方面给出了相应建议，为改进后续研究的设计提供了宝贵的经验。
 
以上发表的6个科研成果中，有3项是团队成员进行了支持大型临床研究设计、分析及文章撰写、审稿人回复等；有3项是自行开展的科研产出。

这些工作充分体现了北京大学临床研究所生物统计团队是具有学术研究性质与技术服务属性的双重特征的团队。其学术研究性质由学院学术地位以及行业专家经验与声望所奠定的。生物统计团队以服务大型临床研究为基础，同时发挥自身学术优势，参与方法学科研创新及政策研讨。

这些成果只是北京大学临床研究所生物统计团队支持新冠疫情科研中的一部分，目前仍在进行中的研究还包括：新冠疫苗、干细胞、PD-1、多种中药、多项AI诊断筛查器械等针对新冠疫情的治疗、检测方法等。未来期待会有更多产出。