“我希望更多年轻人加入到统计事业中来，共同推动中国生物统计事业的发展。”在生物统计领域，北京大学临床研究所副所长、北京大学第一医院医学统计室原主任姚晨教授以数十年的亲身经历，参与和见证了中国生物统计从探索到逐步与国际融合的过程。
姚晨教授
从临床医学专业转向生物统计
时光回溯到1980年，年轻的姚晨踏进了西安第四军医大学的大门，开始了临床医学的学习。那时的学习条件十分艰苦，医生的工作更为繁重。身高超过一米八的姚晨，在面对医学专业的选择时，心中充满了犹豫：内科治疗的手段有限，很多疾病难以彻底治愈；然而，外科手术对医生的体力和耐力要求很高，考虑到自己的身高，也不太适合长期弯腰俯身从事外科手术。
就在他迷茫的时候，一个与医学统计相关的新领域引起了他的注意。
在大学本科期间，姚晨就对航天医学产生了兴趣，并决定报考中国人民解放军第507研究所的研究生。后来，因为获得了免试推荐机会，他很幸运地成为了我国生物统计学奠基人、前辈郭祖超教授和胡琳教授的硕士研究生。这一专业转换对他来说是一个新的起点，也是后来进入职业生涯的新领域。
“临床医学与医学统计在思维方式上存在明显差异，我需要重新适应并投入新的学术领域。”姚晨说。
不过，导师郭祖超教授对数学有着极高的要求，为了让学生们能更好地适应医学统计的学习，他特意安排他的学生补修线性代数、概率论等数学课程。这对姚晨来说，也是一次难得的成长机遇。“郭教授注重培养交叉学科人才，这种跨学科的教育理念和系统的训练，为我日后的学术发展打下了很好的基础。”
就在研究生第一年专业培养阶段，郭祖超教授特意邀请在上海第二医科大学的苏炳华教授为85年入学的卫生统计学专业研究生开设了多元统计课程。苏教授的授课也同样给姚晨留下了深刻的印象。据姚晨描述，苏炳华教授思维逻辑十分严谨，“他在授课时所呈现的思想如同一台精密的仪器，每一环都丝丝入扣”。苏教授用板书推导多元逐步回归的每次变量筛选时，展示了如何对相关系数矩阵进行消去变换。这让姚晨认识到，统计背后隐藏着复杂而精确的计算。而且，苏炳华教授还分享亲自完成的白细胞分类、口腔预存牙列统计模型应用等案例，更是让姚晨体会到，医学统计学在科学研究中的重要作用和应用前景。
就在他迷茫的时候，一个与医学统计相关的新领域引起了他的注意。
在大学本科期间，姚晨就对航天医学产生了兴趣，并决定报考中国人民解放军第507研究所的研究生。后来，因为获得了免试推荐机会，他很幸运地成为了我国生物统计学奠基人、前辈郭祖超教授和胡琳教授的硕士研究生。这一专业转换对他来说是一个新的起点，也是后来进入职业生涯的新领域。
“临床医学与医学统计在思维方式上存在明显差异，我需要重新适应并投入新的学术领域。”姚晨说。
不过，导师郭祖超教授对数学有着极高的要求，为了让学生们能更好地适应医学统计的学习，他特意安排他的学生补修线性代数、概率论等数学课程。这对姚晨来说，也是一次难得的成长机遇。“郭教授注重培养交叉学科人才，这种跨学科的教育理念和系统的训练，为我日后的学术发展打下了很好的基础。”
就在研究生第一年专业培养阶段，郭祖超教授特意邀请在上海第二医科大学的苏炳华教授为85年入学的卫生统计学专业研究生开设了多元统计课程。苏教授的授课也同样给姚晨留下了深刻的印象。据姚晨描述，苏炳华教授思维逻辑十分严谨，“他在授课时所呈现的思想如同一台精密的仪器，每一环都丝丝入扣”。苏教授用板书推导多元逐步回归的每次变量筛选时，展示了如何对相关系数矩阵进行消去变换。这让姚晨认识到，统计背后隐藏着复杂而精确的计算。而且，苏炳华教授还分享亲自完成的白细胞分类、口腔预存牙列统计模型应用等案例，更是让姚晨体会到，医学统计学在科学研究中的重要作用和应用前景。
不但安排苏教授授课，郭祖超教授和胡琳教授还为姚晨指明了研究方向。
“卫生统计分为大队伍统计和小队伍统计。大队伍统计主要为政府决策、卫生事业管理等服务，如卫生政策制定、医院绩效评估等。每个省市的医院都有统计团队负责整合报表；小队伍统计则侧重于医学统计的教育教学和科研服务。”姚晨回忆说，“早年的时候，科研统计虽然重要，但并不太受重视，而小队伍统计大多集中在医科大学公共卫生学院中，全国医院只有解放军总医院（301医院）和北大医院专设医学统计室，主要任务是临床研究生医学统计学课程的教学任务。”
“卫生统计分为大队伍统计和小队伍统计。大队伍统计主要为政府决策、卫生事业管理等服务，如卫生政策制定、医院绩效评估等。每个省市的医院都有统计团队负责整合报表；小队伍统计则侧重于医学统计的教育教学和科研服务。”姚晨回忆说，“早年的时候，科研统计虽然重要，但并不太受重视，而小队伍统计大多集中在医科大学公共卫生学院中，全国医院只有解放军总医院（301医院）和北大医院专设医学统计室，主要任务是临床研究生医学统计学课程的教学任务。”
1988年，姚晨研究生毕业后分配到解放军总医院（军医进修学院）医学统计教研室，统计职业生涯从此展开，从事小队伍统计教学。
初入职场，开创教学实践新经验
当时，医学统计学已成为了解放军军医进修学院硕/博士研究生的必修课，培养了一批又一批医学研究生掌握科研统计方法。
“那时的统计计算工具，正处于从计算器向计算机过渡的阶段。学生们使用计算器完成统计作业，计算过程复杂且耗时，临床医生们也觉得困难重重，认为医学统计对医学专业的学生来说是最难的课程。虽然当时已经有了一些计算机软件，但价格昂贵，学生们根本用不起。”姚晨回忆说。
面对这一困难，姚晨没有放弃，而是积极主动的寻求解决方案。他在国内最先购买了正版SAS软件，虽然功能全面，但需要每年续约，费用高昂，学生们使用的机会寥寥无几。之后，他又考虑了STATA等软件，但都不太理想。最终，姚晨决定自己动手，与计算机专业人员一起用C++语言编写了一套名为SDAS（static design and analyze）的统计设计和分析软件，学生们可以通过下拉菜单轻松使用，分析结果输出直观规范，被业内称作“开启了医学统计学计算机教学先河”。
“那时的统计计算工具，正处于从计算器向计算机过渡的阶段。学生们使用计算器完成统计作业，计算过程复杂且耗时，临床医生们也觉得困难重重，认为医学统计对医学专业的学生来说是最难的课程。虽然当时已经有了一些计算机软件，但价格昂贵，学生们根本用不起。”姚晨回忆说。
面对这一困难，姚晨没有放弃，而是积极主动的寻求解决方案。他在国内最先购买了正版SAS软件，虽然功能全面，但需要每年续约，费用高昂，学生们使用的机会寥寥无几。之后，他又考虑了STATA等软件，但都不太理想。最终，姚晨决定自己动手，与计算机专业人员一起用C++语言编写了一套名为SDAS（static design and analyze）的统计设计和分析软件，学生们可以通过下拉菜单轻松使用，分析结果输出直观规范，被业内称作“开启了医学统计学计算机教学先河”。
转向科研，认识统计对新药研发之重
姚晨的恩师苏炳华教授，给他指出了另一个新方向。苏炳华教授从英国留学归来后，为中国学术届带来了统计学在新药研发中的各种应用方向。苏炳华教授告诉姚晨，在国外，统计学是新药研发的重要组成部分，在新药临床试验中，数据管理和统计分析需要专业的人员来完成，统计必须独立出来，以避免研究者既是运动员又是裁判员所带来的偏倚。
我国第一本有关新药临床试验统计分析新进展专著于2000年出版，苏炳华主编。
“这一理念，让我认识到科研统计的重要性。”从此，姚晨开始将工作重心转向临床试验统计应用领域。
1998年，中国国家药品监督管理局正式成立，第一批药品审评专家库中有8名统计专家，均为各大医学院校的老教授。姚晨在1999年有幸成为第二批新药审评专家，当时他还只是副教授。陈峰教授也在2001年成为第三批药审专家，同时在苏炳华教授的指导下，陈峰教授最早参与了我国I类新药神经生长因子临床试验设计与分析工作。
2003年1月18日是一个具有里程碑意义的日子。在药审中心组织和时任辉瑞研发中心总负责人谭凌实博士的支持下召开了第一次“新药临床试验和生物统计学术会议”，并邀请了临床审评专家、年轻医学统计学者等众多人士参加。这次会议让临床医生们认识到临床试验离不开统计。
“中国生物统计的发展历程早期可谓是困难重重。”姚晨说，“老一辈统计工作者不被重视，人才匮乏，大家对统计的认识也非常有限。早在药监局成立前的药品审评对药物临床试验统计方法规定单一，指导原则也不清晰，每期临床试验的样本量只有至少量的规定。然而，2003年的新药临床试验和生物统计学术会议就像是一扇打开的窗户，让国内了解了国外药物临床试验统计学应用进展；这进一步让大家认识到统计不仅关乎分析，更涉及临床研究策略设计，需要全程参与临床研究过程，甚至最后的审评。”
2004年药审中心还组织“药物研发与临床研究策略”学术研讨会。虽然会议主题没有突出统计，但依然强调了生物统计学在临床研究策略方面的重要作用，会上还邀请了美国FDA药审专家等进行学术交流。
1998年，中国国家药品监督管理局正式成立，第一批药品审评专家库中有8名统计专家，均为各大医学院校的老教授。姚晨在1999年有幸成为第二批新药审评专家，当时他还只是副教授。陈峰教授也在2001年成为第三批药审专家，同时在苏炳华教授的指导下，陈峰教授最早参与了我国I类新药神经生长因子临床试验设计与分析工作。
2003年1月18日是一个具有里程碑意义的日子。在药审中心组织和时任辉瑞研发中心总负责人谭凌实博士的支持下召开了第一次“新药临床试验和生物统计学术会议”，并邀请了临床审评专家、年轻医学统计学者等众多人士参加。这次会议让临床医生们认识到临床试验离不开统计。
“中国生物统计的发展历程早期可谓是困难重重。”姚晨说，“老一辈统计工作者不被重视，人才匮乏，大家对统计的认识也非常有限。早在药监局成立前的药品审评对药物临床试验统计方法规定单一，指导原则也不清晰，每期临床试验的样本量只有至少量的规定。然而，2003年的新药临床试验和生物统计学术会议就像是一扇打开的窗户，让国内了解了国外药物临床试验统计学应用进展；这进一步让大家认识到统计不仅关乎分析，更涉及临床研究策略设计，需要全程参与临床研究过程，甚至最后的审评。”
2004年药审中心还组织“药物研发与临床研究策略”学术研讨会。虽然会议主题没有突出统计，但依然强调了生物统计学在临床研究策略方面的重要作用，会上还邀请了美国FDA药审专家等进行学术交流。
规范发展与国际接轨
2005年，CDE的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》出台，让中国药物临床试验生物统计学应用逐渐走向正轨。当时，药审中心还没有生物统计部，统计审评主要依靠外部专家。
2006年姚晨第一次前往美国介绍中国生物统计指导原则。他向约100余位华人统计学专家（包括FDA和工业界人士）解读了中国的生物统计指导原则，指出其与国际ICH E9基本接轨，但又有中国特色，给在场的听众留下了深刻的印象。当时，他结识了在时任FDA的统计审评专家李宁博士。
2009年6月23日姚晨参加了在美国旧金山召开的泛华统计大会，认识了更多的FDA统计专家，同时也了解到美国FDA有庞大的统计审评专家队伍，并且在审批过程中起着重要作用，审批资料也已实现计算机化。
2006年姚晨第一次前往美国介绍中国生物统计指导原则。他向约100余位华人统计学专家（包括FDA和工业界人士）解读了中国的生物统计指导原则，指出其与国际ICH E9基本接轨，但又有中国特色，给在场的听众留下了深刻的印象。当时，他结识了在时任FDA的统计审评专家李宁博士。
2009年6月23日姚晨参加了在美国旧金山召开的泛华统计大会，认识了更多的FDA统计专家，同时也了解到美国FDA有庞大的统计审评专家队伍，并且在审批过程中起着重要作用，审批资料也已实现计算机化。
2009年6月23日姚晨参加了在美国旧金山召开的泛华统计大会。
在帮助中国CDE从无到有建立生物统计部门的这一过程中，不少有志之士做出了重要贡献。例如，美国FDA的李宁博士（下图右）为了帮助CDE建设生物统计部门，特意办了停薪留职方便他往返中美两国；德国默克公司的陈杰博士、国内北大姚晨教授与复旦赵耐青教授共同策划了2008年第一届国际制药生物统计学术大会，美国FDA生物统计与流行病学主任Robert O’Neil（下图左） 和其他美国药品审评员、日本、韩国等各国监管机构也派人前来参会，药审中心还专门组织闭门会交流了各方药品审评专家的经验。
“2008年的国际制药生物统计学术大会更是推动了中国行业和团队与国际接轨的步伐。中国CDE在后来成立的临床药理与生物统计部也很快与国际接轨。许多前辈为我国生物统计的发展做出了无私的奉献。”姚晨说。
经过多年的发展，我国生物统计发展逐渐成熟。对于当下生物统计在创新药临床试验中发挥的作用，姚晨认为，统计作为临床研究方法学科，其重要性依然不言而喻，且越来越受到重视。
“药物临床试验统计与卫生统计有着本质的区别。卫生统计是对医疗场景下真实数据进行治理后分析，存在着数据完整性和数据分析存在混杂偏倚等问题。”他说，“而临床试验统计设计具有前瞻性，需要预先在临床试验开始前进行充分的设计。另外，临床试验通过随机分组和盲法等技术手段来控制各种已知和未知因素达到组间的均衡性，估算合适的样本量达到临床试验安生性和有效性评价来回答监管部门关注的问题，这也是其成为临床试验金标准的原因。”
“统计方法也随着临床实践不断完善，最近ICH E9（R1）提出了估计目标策略的新理念和分析方法。因此，面对这些临床试验设计的新方法和新的法规监管变化，更需要统计专家在试验方案设计时提前介入。”姚晨说。
真实世界研究与AI+生物统计
近年来，姚晨教授一直致力于真实世界研究和AI生物统计领域的深入探索。
中国药监局在海南省博鳌乐城国际医疗旅游先行区也开展了利用真实世界数据支持进口药械监管决策的研究工作。姚晨教授作为统计学专家，早在2019年就已参与海南博鳌乐城的相关研究工作。截至今年，该项目已成功举办四届真实世界研究大会。
2019年8月4日，姚晨在北京首都宾馆发布真实世界数据与研究技术规范。
2020年11月27日，海南省真实世界数据研究院正式成立
投身于AI与生物统计的探索，则是源于2016年国际医学期刊《英国医学杂志》（BMJ）上发表的一篇文章。该文对中国临床试验的真实性提出了质疑，这在一定程度上影响了中国临床研究者的国际声誉。“那篇文章像是一记警钟，提醒我们必须正视临床试验质量问题。”他回忆道。于是，在2018年，他在BMJ上发表了专家观点，首次提出了“提高中国临床试验数据的准确性解决方案”。
而这个方案的核心，姚晨解释说，是建立一个独立的平台，用于电子化同步和存储所有临床试验涉及的源数据，而这也是临床试验使用AI训练模型的雏形。这一平台主要由医院搭建和管理，确保只有特定试验受试者的特定试验相关数据被同步和存储。同时，平台还具备直接收集或从第三方平台同步随访数据的功能，令所有源数据都能集中在一个平台上，便于管理和分析。
为了实现这一目标，姚晨带领团队进行了长达五年的研究和试点工作，并自主研发了医院临床研究电子源数据记录工具（ESR），并在多家医院试点建立了电子源数据存储库（ESDR）。“通过这些工具和方法，提高了临床研究项目的源数据记录质量和数据管理效率。”
在研究过程中，姚晨团队还探索了如何将AI和信息技术融入临床试验决策中。“我们发表了一系列论文，涵盖了从数据提取、整合到分析应用的各个环节。”姚晨列举着团队的研究成果，比如，在《欧洲心脏杂志-数字健康》上发表的关于提高真实世界数据提取互操作性和透明度的研究，以及在《循证医学杂志》上探讨的将AI与信息技术整合到临床决策中的进展。
姚晨的团队还在药物随机对照临床试验设计中引入了国家药品监管码（药品追溯码）的应用。
“我们在新冠疫情期间开展了一项关于人脐带间充质干细胞对新冠重症患者肺损伤影响的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验。”姚晨说，“这项研究采用了‘码上放心’临床试验用药编盲及全程追溯系统，实现了药物研发到药品上市全生命周期的追溯管理。”
“我们的研究成果大多在《国家食品药品监督管理杂志》上发表，有些建议被国家药监局等相关部门采纳，并在真实世界数据/证据在药械监管决策中应用。我们提出的医疗卫生机构应当建立临床研究源数据的管理体系，鼓励集中统一存储的建议，都被写入了医疗卫生机构临床研究管理办法中。”
而这个方案的核心，姚晨解释说，是建立一个独立的平台，用于电子化同步和存储所有临床试验涉及的源数据，而这也是临床试验使用AI训练模型的雏形。这一平台主要由医院搭建和管理，确保只有特定试验受试者的特定试验相关数据被同步和存储。同时，平台还具备直接收集或从第三方平台同步随访数据的功能，令所有源数据都能集中在一个平台上，便于管理和分析。
为了实现这一目标，姚晨带领团队进行了长达五年的研究和试点工作，并自主研发了医院临床研究电子源数据记录工具（ESR），并在多家医院试点建立了电子源数据存储库（ESDR）。“通过这些工具和方法，提高了临床研究项目的源数据记录质量和数据管理效率。”
在研究过程中，姚晨团队还探索了如何将AI和信息技术融入临床试验决策中。“我们发表了一系列论文，涵盖了从数据提取、整合到分析应用的各个环节。”姚晨列举着团队的研究成果，比如，在《欧洲心脏杂志-数字健康》上发表的关于提高真实世界数据提取互操作性和透明度的研究，以及在《循证医学杂志》上探讨的将AI与信息技术整合到临床决策中的进展。
姚晨的团队还在药物随机对照临床试验设计中引入了国家药品监管码（药品追溯码）的应用。
“我们在新冠疫情期间开展了一项关于人脐带间充质干细胞对新冠重症患者肺损伤影响的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验。”姚晨说，“这项研究采用了‘码上放心’临床试验用药编盲及全程追溯系统，实现了药物研发到药品上市全生命周期的追溯管理。”
“我们的研究成果大多在《国家食品药品监督管理杂志》上发表，有些建议被国家药监局等相关部门采纳，并在真实世界数据/证据在药械监管决策中应用。我们提出的医疗卫生机构应当建立临床研究源数据的管理体系，鼓励集中统一存储的建议，都被写入了医疗卫生机构临床研究管理办法中。”
当被问及生物统计未来的方向时，姚晨非常期待。“我们将继续深化AI在临床试验中的应用，探索更多创新的数据管理和分析方法。” 姚晨说，“AI已渗透到了新药研发方方面面，正以前所未有的速度改变着传统的临床研究模式，提高了研究效率、确保数据准确性和推动新药临床试验的进步。”
姚晨对生物统计的未来充满信心也饱含感情，他相信，统计方法将不断创新和完善，为临床医学研究和临床实践提供更加科学、可信的循证医学证据的支持。
