史军博士是北京大学临床研究所“国际创新药物研发和管理高级课程（CCDRS）”的主要任课教师。在CCDRS课程第二模块（以下简称M2）的进行过程中，我们采访了史军博士，请他就“中国目前的新药研发大势和早期临床开发的重要性”谈谈感想。
史军 博士
CCDRS是由北京大学，美国加州大学旧金山分校和瑞士巴塞尔大学联合发起和主办的国际创新药物研发和管理高级课程，自2009年起已经成功举办了11年。2011年10月史军博士回国后，第二年即参加了CCDRS课程M2“早期临床开发和临床药理学研究”的教学，至今已有8个年头。2016年，史军博士受聘为北京大学临床研究所客座教授并担任M2课程共同主席。
今年起，史军博士从国际大公司（罗氏中国早期临床开发和临床药理学负责人）转到初创企业（缔脉，dMed），投身到“中国智造为中国，为世界”的洪流中。他曾在美国从事新药临床开发20年。在美国的Allergan， Daiichi-Sankyo， Forest， Aventis 和Berlex公司担任过临床药理学、转化医学、PKPD建模与临床试验模拟的技术骨干和部门领导工作。在多个治疗学领域，他参与了多个新药临床开发工作，也做过多个Due Diligence，有很多成功开发上市的经验。
史军博士毕业于上海第一医学院医学系和研究生院，1988年到1991年于加州大学旧金山分校进行博士后研究，师从著名的Sheiner教授，学习群体药物动力学、建模与模拟。同时，他在旧金山总医院师随知名教授Benowitz学习临床药理学的试验设计与GCP。他是美国学院临床药理（American College of Clinical Pharmacology）的Fellow，美国临床药理和治疗学学会会员，中国定量药理学会常务理事，ICH E11A专家组成员，中国临床药理学与治疗学杂志常务编委，也是多个国际药理学杂志的编委。他主编了由人民军医出版社出版的《定量药理与新药评价》。
◈“中国创新药的‘寒武纪大爆发’是以早期临床开发的需求为标志”
现在流行着这样一个说法“我们正处在创新药‘寒武纪大爆发’的时代”，我要加上一句，这个爆发是以早期临床开发的需求为标志的。长期以来，中国主要从事仿制药的开发，因而缺乏新药临床研究的经验和人才。跨国公司在中国的实践主要是：建立为总部服务的早期发现支持体系和建立为中国上市需要的后期临床验证性研究体系，鲜有早期临床开发体系，在中国的研发价值链基本上是断裂的。另外，由于过去CDE临床审批时间过长，跨国公司的早期临床开发基本不在中国做。即使是在中国发现的新药分子，也不得不先放到国外作首次人体(FIH)和概念验证(POC)试验。然后回到中国来做临床后期的开发。
2015年7月，在药政法规改革的催生下，中国创新药的生态环境发生了革命性的改变，产生了由经验丰富的国际团队领导，由本地和全球风险资本支持的创新药公司。这类公司多采用VIC模式，在风险资本支持下，由拥有技术know how的早期发现专业人才领军，依赖临床CRO来完成临床开发。即使是转型创新药较早的本土大型药企，在早期临床开发的资源上也是捉襟见肘。这是以早期临床开发为中心内容的课程（如CCDRS M2）近年来大量涌现的原因，也是我加盟dMed担纲其早期临床开发和临床药理学的原因。
◈“没有早期临床开发就没有真正意义上的创新药”
目前在中国，新药早期临床开发是一个比较陌生的概念。转化医学、临床药理学和定量药理学等专业人员的匮乏，是中国新药研发价值链中最为薄弱的一环。
为什么早期临床开发重要呢？从研发阶段上讲，它连接早期发现与后期临床的大规模验证，做得好是直通车，做得不好是断桥。内容上包括两步转化科学，也即从动物到人，从健康志愿者到目标病人。目的是研究药物的安全性、耐受性和PKPD，确证机制、确证概念以探索适应症和推荐3期临床的剂量。性质上讲是探索性，其核心试验以短（时间治疗）、小（样本）、精（心挑选的目标病人）的设计， 旨在最大限度地找到3期成功的科学依据和可行性。方法学上依赖数学模型，最大可能地整合已有的试验数据，用以预测下个实验的结果，帮助快速和精准的决策（进或退，“go/no go, that is the question”）。
早期临床开发是投资上的sweet spot，因为有了好的人体数据尤其是病人数据，药物的价值可以大幅放大。对早期临床数据的正确研判，可以对产品的未来作更精准的价值判断。可以说“没有早期临床开发就没有真正意义上的创新药”。
史军博士在CCDRS授课
◈“精准剂量是精准医学的关键一步也是早期临床开发和临床药理学的核心内容”
CCDRS课程M2的核心内容是“精准剂量”，这有两个方面的意义：
在早期临床开发阶段，探索出正确的剂量，为3期临床试验的成功打下基础；
通过临床药理学的一系列研究，为特殊人群，也即内源性因素（老年，儿童，肝损，肾损等）和外源性因素（如药物，食物的作用），提供产品说明书上的剂量依据，以满足注册要求。
我把研究剂量的方法归纳为3个“三角”的应用与联动：治疗学三角，点明新药研发的意义是以病人的利益为始终－治疗学为最高目标。其支撑是PK和PD这两条“腿”，分别描述剂量与浓度，浓度与效应的关系。研究的效应包括：治疗学疗效和毒副作用，制定治疗窗，推出合理的剂量与给药方案。转化科学三角，是科学外推的理论基础，如果仅有PK和PD两只角，则只是依赖数据的经验性模型，难以外推；当引入第三只角——生理、病理性的内环境平衡转化模型，整个模型就升华为基于机制的PKPD模型，可以用来外推。外推包括：从动物到人，从健康志愿者到目标病人，从欧美人群到其他种族人群、从成人到儿童等。
临床试验三角，进一步引入统计学的分布在患者群体描述药物模型（量效反应、PKPD关系）、疾病模型（描述生物标志物与临床终点的关系）和临床试验模型（人口统计学、脱落率、依从性等），是优化3期临床试验降低其损耗率的有效工具，也是从群体角度制定剂量的基础。举例说明，当一个药要产生治疗效应时Cmin必须>100 μg/mL。如果没有群体PK模型，人们常常依赖人群平均Cmin来选择剂量，而平均值往往代表50%的人群，也就是说可能有接近50%的人产生Cmin低于阈值。而有了群体PK，我们可以很方便地求出>90%人群产生>100 μg/mL的剂量。对于first in class （FIC）药物来讲， 如果剂量选择不当会给后来的药物打败你留下巨大的空间。对于best in class （BIC）or me-too药物， 剂量的选择决定“me-worse or me-better”的地位。
◈“种族敏感性评估是当前中国新药临床开发策略考量的基点，而PKPD是其评估的重要抓手”
目前在中国的临床开发策略主要有：基于ICH E5的桥接和基于ICH E17的同步开发同步申报。不管哪种策略，种族敏感性评估都是绕不开的话题，有效地评估可以加快开发进程，减少成本，甚至达到临床豁免，而PKPD的研究是种族敏感性评估的抓手。
目前对CYP P450酶代谢和肾小球滤过清除途径有没有种族差异了解的比较清楚，也有新颖有效的工具如PBPK可以预测通过CYP代谢的药物的种族敏感性；对PD的种族差异的了解也越来越多，虽然这只是种族因素的一部分，但是对于临床试验设计和策略的制定非常重要，如Ph1和Ph3同时进行，还是序贯进行；中国是加入国际多中心还是独立进行试验等。在3期临床的群体PKPD分析是研究人群差异和剂量调整制定给药方案的重要方法。
史军博士在CCDRS与学员讨论
◈“早期临床开发和临床药理学研究没有一刀切的准则，因治疗学领域，药物分子，疾病生物学基础和作用机制的不同而异。”
例如主设计伞形研究，它对抗感染DAA药物是高效率的研究方式；对新颖的免疫激动剂，没有很好的毒理预测模型必须使用MABLE计算方法等等。抗肿瘤药的PKPD模型则更是变化多端，根据开发阶段，治疗学行式，如小分子、ADC、单抗和双抗，对血液肿瘤还是实体瘤，肿瘤负荷或突变负荷的大小，biomarker和临床终点的性质，免疫原性的高低都是考量的因素。随着人们对创新性药物和疾病生物学的认知的不断深入，新的PKPD模型也不断出现，为我们的临床开发带来更高的效益。
我由衷的感谢CCDRS的主办方北京大学临床研究所，感谢M2的主讲教授，Benet，Peck，Powell，Szucs和很多中国专家多年来的坚持和高质量的教学，以及数量上越来越多，质量上越来越高的广大M2学员。
——史军 博士
